Inibitori JAK nell'alopecia areata: baricitinib, ritlecitinib e altri

Gli inibitori JAK sono compresse o capsule che frenano l'attacco immunitario ai follicoli piliferi nell'alopecia areata. In grandi studi, nella forma grave circa un terzo dei pazienti trattati ha ritrovato dopo circa un anno una capigliatura in gran parte completa. In Svizzera sono omologati a questo scopo il baricitinib (Olumiant) e il ritlecitinib (Litfulo). L'effetto però di norma dura solo finché si assume il farmaco.

In breve: Gli inibitori JAK sono la prima terapia in compresse efficace e omologata per l'alopecia areata grave. Circa un terzo dei pazienti risponde bene, molti non rispondono o rispondono solo in parte. Dopo la sospensione i capelli di solito cadono di nuovo. Effetti collaterali come infezioni, acne e aumento dei grassi nel sangue sono frequenti; i rari rischi gravi sono segnalati con avvertenze. Nell'alopecia areata attiva, un trapianto di capelli non è un'alternativa.

Le basi su cause, forme e trattamenti classici si trovano nella guida Alopecia areata.

Come agiscono gli inibitori JAK

Nell'alopecia areata le cellule immunitarie attaccano le radici dei capelli e le costringono in una fase di riposo. I messaggeri che guidano questo attacco trasmettono i loro segnali tramite enzimi chiamati Janus chinasi (JAK). Gli inibitori JAK bloccano questi enzimi. L'infiammazione si attenua e i follicoli possono tornare a produrre capelli.

I tre principi attivi più importanti:

• Baricitinib inibisce JAK1 e JAK2 ^[1].
• Ritlecitinib inibisce JAK3 e le cosiddette chinasi TEC ^[5].
• Deuruxolitinib inibisce JAK1 e JAK2 ed è una forma leggermente modificata del ruxolitinib ^[9].

Applicati come crema o soluzione, invece, gli inibitori JAK hanno un effetto quasi nullo sull'alopecia areata. Una meta-analisi ha trovato un chiaro effetto rispetto al placebo solo per la forma in compresse ^[10].

Il punteggio SALT: come si misura il successo

Tutti i grandi studi misurano la perdita di capelli con il punteggio SALT (Severity of Alopecia Tool). Va da 0 (nessuna perdita di capelli sul cuoio capelluto) a 100 (perdita completa) ^[1].

• SALT 50 o più: almeno metà del cuoio capelluto calva, il criterio di inclusione degli studi registrativi
• SALT 20 o meno: al massimo il 20 % calvo, il criterio di successo abituale
• SALT 10 o meno: almeno il 90 % del cuoio capelluto di nuovo coperto di capelli ^[16]

Gli esperti europei considerano un punteggio SALT a partire da 20 un'indicazione generalmente accettata per un trattamento sistemico ^[11].

Baricitinib (Olumiant): gli studi BRAVE

Gli studi registrativi BRAVE-AA1 e BRAVE-AA2 hanno incluso 1'200 adulti con SALT 50 o più e sono stati pubblicati nel 2022 sul New England Journal of Medicine ^[1]. Dopo 36 settimane hanno raggiunto SALT 20 o meno:

• con 4 mg al giorno: 38,8 % e 35,9 %
• con 2 mg al giorno: 22,8 % e 19,4 %
• con placebo: 6,2 % e 3,3 %

Proseguendo l'assunzione, i tassi di risposta sono ulteriormente aumentati, dopo 52 settimane al 40,9 % e 36,8 % con 4 mg ^[2]. Tra i pazienti che avevano risposto dopo un anno e hanno continuato il trattamento, l'89 % (4 mg) e l'84 % (2 mg) ha mantenuto il risultato fino alla settimana 152, anche per sopracciglia e ciglia ^[3].

Ritlecitinib (Litfulo): lo studio ALLEGRO

Lo studio ALLEGRO, pubblicato sul Lancet, ha incluso 718 pazienti dai 12 anni in su con SALT 50 o più ^[5]. Dopo 24 settimane hanno raggiunto SALT 20 o meno:

• il 23 % con 50 mg al giorno
• il 31 % con 50 mg dopo una dose iniziale di 200 mg per quattro settimane
• il 2 % con placebo

Nello studio di lungo periodo in aperto ALLEGRO-LT, che includeva anche pazienti con almeno il 25 % di perdita di capelli, dopo 24 mesi il 73,5 % dei pazienti ancora in trattamento ha raggiunto SALT 20 o meno ^[6]. Poiché sono stati contati solo i pazienti ancora nello studio e non c'era un gruppo placebo, questo valore è piuttosto ottimistico.

Deuruxolitinib: THRIVE-AA1 e AA2

In THRIVE-AA1, dopo 24 settimane hanno raggiunto SALT 20 o meno il 29,6 % (8 mg due volte al giorno) e il 41,5 % (12 mg due volte al giorno), contro lo 0,8 % con placebo ^[7]. THRIVE-AA2, con 515 pazienti, lo ha confermato con il 33,0 % e il 38,3 % ^[8]. Il deuruxolitinib è omologato per l'alopecia areata grave negli adulti dal luglio 2024 negli Stati Uniti e dal marzo 2026 in Gran Bretagna ^[9]. In Svizzera, per quanto ci risulta, non è omologato.

Panoramica degli studi

Studio	Principio attivo	Disegno	n	SALT ≤20 (principio attivo vs. placebo)
BRAVE-AA1 [1]	Baricitinib 4 mg	RCT, fase 3	654	38,8 % vs. 6,2 % (settimana 36)
BRAVE-AA2 [1]	Baricitinib 4 mg	RCT, fase 3	546	35,9 % vs. 3,3 % (settimana 36)
BRAVE-AA1, sospensione [4]	Baricitinib	sospensione randomizzata	154 responder	l'80 % perde il risultato con placebo vs. 7 % proseguendo il trattamento
ALLEGRO [5]	Ritlecitinib 50 mg	RCT, fase 2b/3	718	23 % vs. 2 % (settimana 24)
ALLEGRO-LT [6]	Ritlecitinib 50 mg	in aperto, senza placebo	449	73,5 % dopo 24 mesi (solo pazienti ancora in trattamento)
THRIVE-AA1 [7]	Deuruxolitinib 8 mg 2× al giorno	RCT, fase 3	n. d.	29,6 % vs. 0,8 % (settimana 24)
THRIVE-AA2 [8]	Deuruxolitinib 8 mg 2× al giorno	RCT, fase 3	517	33,0 % vs. 0,8 % (settimana 24)

I numeri non sono direttamente confrontabili: gli studi misurano in momenti diversi e avevano partecipanti in parte diversi. Mancano studi di confronto diretto tra i principi attivi.

Che cosa succede dopo la sospensione?

L'alopecia areata è una malattia cronica e gli inibitori JAK non la guariscono. Nello studio BRAVE-AA1, 154 pazienti che dopo un anno avevano risposto bene sono stati assegnati in modo casuale alla prosecuzione del trattamento o al placebo. Entro la settimana 152, l'80 % del gruppo placebo aveva perso il risultato del trattamento, ma solo il 7 % di chi continuava a prendere baricitinib ^[4]. Riprendendo l'assunzione, la maggior parte ha raggiunto di nuovo SALT 20 o meno.

In pratica questo significa: chi risponde bene deve mettere in conto una terapia di lungo periodo. In Svizzera l'informazione professionale prevede di ridurre la dose di baricitinib da 4 mg a 2 mg dopo una risposta duratura ^[15].

Effetti collaterali e avvertenze

Effetti collaterali frequenti negli studi:

• acne, aumento dell'enzima muscolare CK, aumento dei valori di colesterolo LDL e HDL con baricitinib ^[1]
• infezioni delle vie respiratorie superiori, mal di testa, infezioni delle vie urinarie ^[2]
• diarrea, acne, infezioni delle vie respiratorie, orticaria e follicoliti con ritlecitinib ^[16]

Herpes zoster (fuoco di Sant'Antonio): una meta-analisi sugli inibitori JAK in dermatologia non ha trovato un rischio aumentato di infezioni gravi o opportunistiche, ma un rischio più elevato di herpes zoster ^[14].

Da dove vengono le avvertenze

Negli Stati Uniti per gli inibitori JAK valgono le cosiddette boxed warning su eventi cardiovascolari gravi, trombosi, infezioni gravi, tumori e mortalità ^[13]. All'origine c'è lo studio ORAL Surveillance con tofacitinib in pazienti reumatici dai 50 anni in su con almeno un fattore di rischio cardiovascolare. In quello studio eventi cardiovascolari e tumori sono stati più frequenti che con un inibitore del TNF ^[12].

Non è chiaro se ciò sia trasferibile a pazienti più giovani con malattie della pelle. Una meta-analisi di 35 studi con oltre 20'000 pazienti dermatologici non ha trovato un rischio aumentato di eventi cardiovascolari, morte o trombosi. Il periodo di osservazione, in media di circa cinque mesi, era però breve ^[13]. Anche l'informazione svizzera sul medicamento Litfulo menziona rischi aumentati di infezioni gravi, tumori, eventi cardiovascolari e coaguli di sangue ^[16].

Prima di iniziare la terapia sono quindi abituali esami del sangue, un test per la tubercolosi e una valutazione del rischio cardiovascolare, e durante il trattamento controlli regolari. Il fumo aumenta ulteriormente i rischi.

Omologazione e costi in Svizzera

Principio attivo	Preparato	Omologato per	Stato in Svizzera
Baricitinib	Olumiant	adulti fino a 60 anni, ≥50 % del cuoio capelluto colpito, terapia topica insufficiente	omologato [15]
Ritlecitinib	Litfulo	da 12 a 65 anni, ≥50 % del cuoio capelluto colpito	omologato dal 3 febbraio 2025 [16]
Deuruxolitinib	Leqselvi	adulti (USA, Regno Unito)	per quanto ci risulta, non omologato

In Svizzera il baricitinib deve essere avviato e monitorato da dermatologi con esperienza nell'alopecia areata e non va combinato con altre terapie sistemiche contro l'alopecia areata ^[15].

Costi: gli inibitori JAK sono costosi. Non è garantito che l'assicurazione di base paghi. Di norma serve una garanzia di assunzione dei costi preventiva, valutata dal medico di fiducia della cassa malati. Per i medicamenti al di fuori dell'elenco delle specialità o della relativa limitazione valgono le regole sulla rimunerazione nel singolo caso dell'UFSP. La situazione della rimunerazione può cambiare. La chiarisca prima di iniziare la terapia con la Sua dermatologa e la Sua cassa malati.

Perché un trapianto di capelli non è un'alternativa

Nell'alopecia areata attiva un trapianto di capelli non è indicato. Il sistema immunitario può attaccare anche i capelli trapiantati, l'intervento può scatenare una fase acuta e i propri follicoli, in fondo, non sono distrutti. Le cliniche serie rifiutano l'intervento in questa situazione. Chi non risponde a una terapia o non può assumerla trova una soluzione estetica in parrucche, in una protesi capillare o in una micropigmentazione capillare. Quando un trapianto ha senso, per esempio nella caduta dei capelli ereditaria, lo spiega la guida Trapianto di capelli. In che cosa si distinguono le varie forme di caduta dei capelli lo mostra la panoramica Caduta dei capelli: cause e forme.

Quanto sono solide le evidenze?

Per una malattia della pelle, le evidenze sugli inibitori JAK sono insolitamente buone:

• Punti di forza: diversi grandi studi di fase 3 controllati con placebo pubblicati su riviste di primo piano ^[1,5,7], uno studio randomizzato di sospensione ^[4] e dati su tre anni ^[3].
• Finanziamento dell'industria: tutti gli studi registrativi sono stati finanziati dai produttori.
• Fasi placebo brevi: i confronti con placebo durano solo 24–36 settimane, poi manca un gruppo di controllo ^[2]. I dati di lungo periodo spesso contano solo i pazienti che rispondono bene o restano nello studio ^[3,6].
• Sicurezza: le meta-analisi rassicuranti hanno osservato in media solo pochi mesi ^[13]. I rischi rari su molti anni di assunzione non sono ancora valutabili con certezza.
• Nessun confronto diretto: quale inibitore JAK funzioni meglio resta aperto. Una meta-analisi ha giudicato la certezza dell'effetto su un netto miglioramento dei capelli solo da bassa a moderata ^[10].

Una panoramica delle evidenze su tutti i trattamenti contro la caduta dei capelli si trova in Studi sulla caduta dei capelli.